■『Coming to Life』（2008年）の一部翻訳紹介
　

【左から続く】 　本文は章ごとにまとめられ，ある程度自律しています。最初の章は進化論です。より大きな枠組みを理解するのには必須の基礎です。細胞の基本と分子生物学の章が続き．この本の主体は時に次のような質問に対する答えです。遺伝子はどのように発生を駆動し，形態を生ずるのですか．この問題を検証するのに，他のどんな動物よりも，私はショウジョウバエを引用しました。形状が作り上げられていく神秘的な様子が簡単に見えます。その後の章は，細胞レベルで形の成長と発生に関するもっとも重要なプロセスです。セキツイ動物の発生はしろうとの読者にはなにがしか複雑に思われるかもしれませんが，ヒトの胎児の発生を理解するにはどうしても必要です，最終章は進化，ゲノム研究，バイオ・ポリティカルな疑問といったヒトの生物学の今日的な話題の考察にあてました。イラストが複雑なプロセスの理解に役立っているといいのですが。 　この本を読んでさらに知りたいと思った人には，現代のスタンダードな本である，アルバートらの『細胞の分子生物学』をお薦めします。1500ページもある大部な本ですが，それでも全貌をカバーしているわけではありません。胚発生に焦点を当てた著作としては，ウォルパートやギルバート，スラックによる教科書があります。ゲルハルトとキルシュナーは『細胞，胚と進化』を書いています。ドルーの『胚のアトラス』も発生解剖学のイラストの参考になります。 　最後に多くの方々に感謝します。（人名略）

前成説は昔からありました。わかりやすいのは，見えないけれども小人のようなものがいて，種子が育ち花開くように展開するというイメージです。卵のなかにすでにヒトのかたちがあるというのは奇妙な理論です。ロシア人形のマトリョ−シカみたいに，次次に小さくなって限りがありません。それでも前成説は19世紀中頃までは有力な理論でした。人々はときにはネズミがボロ屑から生まれてくるなどとも信じていたのです！ 　胚発生の過程を通して，複雑な動物のかたちは，簡単なものから発生するのです。始まりはたった１個の受精卵で，そこには親の影も形もありません。 　この現象は何重にも折り畳まれたパズルを思わせます。どのようにして簡単なものが複雑なものになるのだろうか？　なぜ親と似たものができあがるのだろうｊか？　なぜウジムシがハエになるのだろうか？　なぜ鳥の卵はワニにならずにトリになるのだろうか？　これらの疑問は相互に関連しており，それを解くのは遺伝学と発生学，つまり遺伝子と胚の学問です。

１．自然の体系　リンネ 　アリストテレスが生物学の創始者です。彼は分類の分野では，水中生活か陸上生活かといった観点よりも，外的な特徴を基本として，鳥類，哺乳類，昆虫類，蜘蛛類といった分け方をしました。 　リンネは種に学名をニ名法でつけ，階層的な分類方法を取り，同種の成体と幼体には同じ名前を付けました。 　フォン・ベーアは，成体よりも幼体を比較するとちがった種類でも似ているということに最初に気づきました。ダーウィン以前はこのような類似は神の創造性の不十分さとみなされていました。 　　　２．進化論　　ダーウィン 　ダーウィンの時代にも地球が変化することは知られていました。ダーウインは種もまた変わると認識したのです。 　『種の起源』の出版は1859年です。この本を理解するのには，重要なキイ・ワードがあります。 　余剰。親が産む子供の数は非常に多い。つまり，次世代には余剰分があります。すべてが生存したら個体群はカタストロフに陥ってしまいます。しかし，いろいろな要因で個体群の増加は緩やかになります。 　変異。ダーウィンは親が同じでも子供には違いがあることを観察しました。つまり個体間には変異があるのです。余剰と遺伝的変異の理論は，意味のある概念で，論争の余地はありません。 　選択。変異のある個体に選択が働けば個体群はしだいに進化します。 　生命は最初は単細胞でした。それが進化し，分岐をくりかえして，いまや数多くの生き物が存在しています。いまでも絶滅する種がいれば，新しい種も生まれています。進化は偶然なのです。その駆動力は，ゴールに向う適応というよりも，むしろ選択の過程です。 　 　　　３．遺伝の法則　　メンデル 　ダーウィンは遺伝のしくみには気づきませんでいた。遺伝の法則を立てたのはメンデルでした。彼の結論の素晴らしい点は，遺伝因子が次世代に生殖細胞を通して渡される，離散的で・不可分の・独立した単位であるということです。彼の理論が再発見されたのは1900年でした。

▲図１．メンデルの法則をマメで説明する．

19世紀の動物学の主要なテーマは新種の記載と分類で，発生学は19世紀の末になるまで存在しないも同然でした。19世紀の末に，海洋生物学の研究所で，多くの海産動物の卵やその発生が研究されました。1827年には，フォン・ベーアはヒトの卵細胞まで記述していました。しかし，哺乳類の卵は得るのが難しく，ウニやカエル，魚や虫の卵の初期発生の研究が成果を挙げました。 　細胞分裂を最初に確認したのはレマークで，フィルヒョーが1855年に「細胞は細胞から」という言葉を記しました。顕微鏡の改良と染色技術のお蔭で動植物の細胞の中の研究が進み，核分裂や染色体があきらかになり，20世紀の初頭には，染色体が遺伝子を運ぶという見方ができるようになりました。 　　　１．細胞と細胞分裂 　細胞は生物体の最小単位です。もっとも重要な構成成分はタンパク質です。核の重要性は言うまでもありません。 　多細胞の動物は異なる細胞を持っています。たとえば線虫エレガンスは959個の体細胞でできており，筋肉や神経，皮膚など10タイプの細胞があります。ヒトの細胞は200種類もあります。興味深いことは，体の大きい動物であっても，その細胞自体は大きくないことです。

▲図２．動物細胞像．

▲図３．体細胞分裂．

２．受精 　発生は受精から開始されます。母方と父方の遺伝因子が一緒になります。細胞質と核のどちらが遺伝にとって重要なのでしょうか。巧妙な実験がボヴェリによって行なわれました。 　別種の精子で受精させた卵を使った実験では，小さな幼生は父親似で，細胞質を提供した母親とは似ていなかったのです。

▲図４．発生．卵細胞に精子が進入（受精），接合子が卵割し，原腸形成を経て分化．

▲図５．核の重要性．ウニでＳとＥの雑種ができる．ボヴェリは除核卵を受精させた． 幼生はＥに発生した．

３．染色体と遺伝子 　サットンは生殖細胞の発生を研究していました。11本の染色体を持つバッタで，（減数）分裂の結果，染色体数が半分になったり，接合して倍数になったりするのを観察しました。1902年にサットンは染色体と遺伝子の関係を正しく予言しました。 　ボヴェリはウニ卵に２個の精子を受精させることで，染色体がふぞろいな場合は発生に不都合がおこることを示し，父方の染色体と母方の染色体のセットが重要であると説明しました。サットンとボヴェリの結果は，いまから100年も前の1903年に公刊されました。

▲図６．重複受精．母方の染色体を赤色，父方を黒色で示した． 重複受精では４細胞期に染色体に差が出る． ボヴェリは染色体を欠くこと（色つきの細胞）で発生に難が生ずると結論した．

▲図７．遺伝の染色体説．

４．生殖細胞系列とクローン 　生物体内のすべての細胞は全部の染色体，つまり全遺伝子を含むという発見は，細胞がどのようにして分化するのかという研究にとって，決定的に重要でした。以前には，有名ではあるが正しくないワイズマンのテーゼでは，細胞の分化は娘細胞への遺伝子の不均一な分布に原因があると仮定されていたからです。いまや私たちは遺伝的に同一な細胞が生物体を構成していることを知っています。つまり，接合子という創始細胞から生じたクローンなのです。 　1960年代にガードンがこの仮説を検証し，確立しました。オタマジャクシの腸の核からでもカエルができたのです。 　高等動物では，特別な細胞が生殖細胞の生産に携わっています。これら「始原生殖細胞」はこの型の細胞だけに存在する特有の成分を持っています。生殖細胞は早い時期に他の細胞を分かれて生殖腺を作るのです。 　ハエでは最初に極細胞（pole　cell）と呼ばれる細胞がこれです。体細胞（soma）とは異なる系列を作ります。生殖細胞が子孫になり，これに起こった突然変異のみが遺伝します。獲得形質は遺伝しないのです。

▲図８．クローニング．

５．細胞質と環境の影響 　すべての細胞が遺伝子をすべてもつというならば，最初の違いは細胞質に起こるはずです。細胞質は遺伝子が働くかどうかを決定することによって細胞の運命を決定します。２細胞に分割した卵は小さいながらもカエルになりますが，もっと後ではちゃんと発生することは不可能になります。 　ボヴェリはウニで内因性の極性があることを発見しました。細胞質にはなにか娘細胞の運命を決めるものがあるのです。 　胚発生の秘密は時間的空間的な遺伝子活性の調節にあります。細胞は隣りの細胞からの情報を受け取ります。細胞の運命は細胞質と外的な影響に依存するのです。現代生物学はその要因をつｔきとめました。 　歴史的な観点でみると，20世紀の初めに発生学と遺伝学的研究が始まったことは興味深いものです。特別に有用だったわけではないのに。 　発生の研究にはカエルやイモリの卵が役立ちました。シュペーマンが形成体の誘導の研究を行ないました。移植により，二つの種は色素の違いで区別できました。この偉大な実験から70年がたって，ようやく該当の遺伝子が単離され，同定されました。

▲図９．複製．ウニの場合，四細胞までは分離しても発生しますが，８細胞ではダメです。 細胞質が影響。

メンデルは遺伝子という用語を使わずに，形質と要素といいましたが，これは現代の表現型と遺伝子の意味に近いものです。遺伝物質は20世紀初頭には未知でした。ショウジョウバエの集中的な研究で，眼の色などで遺伝子が研究されました。 　　　　１．ショウジョウバエと遺伝学 　モーガンは遺伝子の研究にとって，ハエが理想的な材料であることを示しました。 　性染色体・組み換え・巨大染色体。

▲図10．ハエのライフサイクル．

▲図11．Ｘ染色体

▲図12．組み換え．

▲図13．巨大染色体（唾腺染色体）

２．突然変異 　遺伝子の遺伝的変化を突然変異（mutation）とよび，そのような遺伝子をもつ個体を突然変異体（mutant）とよびます。野生型遺伝子を表す記号は(+)，突然変異遺伝子は（-）。大抵の遺伝子は，突然変異は生存の機会を減少させます。例えば，ハエのホモ接合の突然変異体の３分の１は生存できず，発生のある段階で停止します。体色を薄くするようなホワイトやイエロー遺伝子は生存可能です。 　半分以上の突然変異はサイレントです。つまり，動物は生存するし，目に見える変化もありません。ハエに限らず他の動物，例えばマウスでもそうです。実験室内のような保護された環境で見られる突然変異体の多くは，野外での適応度が低下します。 　遺伝子の分子的研究はショウジョウバエよりも，カビやバクテリアのような単純な生き物で開けることとなりました。 　　　　３．遺伝子の分子的性質 　菌類やバクテリアは半数体なので，遺伝子の突然変異はすぐに表現型に現れます。養分を加えた培地で培養して，代謝に必要な酵素を欠いた突然変異体で反応段階を研究し，一時は，遺伝子はみな酵素を生産することになっていました。一般化すればタンパク質を生産するということです（現在の知識では，タンパク質を生産しない遺伝子もあります）。 　遺伝子の化学的性質は20世紀半ばまでは不明でした。1944年にエーヴリーがＤＮＡであることを証明し，1951年にハーシーとチェイスがタンパク質は遺伝子ではないことを証明しました。 　ＤＮＡの二重らせん。ワトソンとクリックのモデルをフランクリンが変数から確定し，シャルガッフのデータが相補性を示しました。

▲図14．ＤＮＡの二重らせん．

４．タンパク質合成と遺伝暗号 　遺伝子がアミノ酸の配列順序を決定するしくみは，ＤＮＡの構造が解明されてまもなく発見されました。ＤＮＡをコピーする一本鎖のＲＮＡ，つまりｍＲＭＡや，アダプターになるＲＮＡ分子，ｔＲＮＡが働いてアミノ酸を並べていきます。 　遺伝暗号。20個のアミノ酸を決定するのに３個の配列なら64通りの暗号ができるから十分です。タンパク質が細胞の建築ブロックであり，言い換えると，タンパク質こそが生命創造の質を決定します。 　転写調節。1962年にジャコブとモノーがＤＮＡで調節領域を発見しました。すべての遺伝子にプロモーター（promotor）として知られる調節領域がありました。転写を開始する酵素RNAポリメラーぜの結合場所です。このスターターの近くにプロモーターを抑制したり促進したりする転写因子というタンパク質があり，これがリプレッサー（抑制タンパク質）です。調節領域は遺伝子サイズにつれて大きくなり，多細胞生物では数個の要素から成っています。

▲図15．転写と翻訳

５．DNAの複製 　 　1958年にメセルソンとスタールが半保存的複製を証明しました。実際には，複製のしくみはそれほど簡単なものではありませんでした。二重らせんがほどけると，DNAの鎖は切断され，あとでくっつけられます。DNAをチェックする修復酵素が働きますが，エラーが起こる可能性があります。突然変異は修復しそこなったエラーの結果です。興味深いことに，ダーウィンが進化の基礎と認識していた変異の多くは，DNA複製の課程に起こったランダム・ミステイクが原因でした。このようなエラーはタンパク質のアミノ酸を変化させるものだし，もしも停止暗号が生じるとタンパク質の合成は終ってしまいます。塩基１個が変化してもズレが起こります。 　　　　６．遺伝子技術 　ひとたびＤＮＡの構造があきらかになると，遺伝暗号とＤＮＡによるタンパク質合成のしくみがアっという間に明らかになりました。1965年にワトソンの『遺伝子の分子生物学』が書かれました。ＤＮＡはＲＮＡを作り，ＲＮＡはタンパク質を作る，多細胞生物にとってもこれは真実だと彼は書きました。モノーは「大腸菌にとって真実であることは，ゾウにとっても真実だ」と言いました。 　プラスミドのような環状の簡単なＤＮＡ分子は，バクテリアのなかで増殖するための数個の遺伝子をもつに過ぎませんでしたが，タンパク質と違って遺伝子は，化学的に同一の物質であるという特質から分割することができませんでした。それに，非遺伝子領域など他の遺伝子と連続的につながっていました。高等生物のＤＮＡは，とほうも無く長い分子で，壊さずに取り出すことはできませんでした。　 　ハイブリダイゼーション。ＤＮＡは加熱でらせんが分離し，冷やせばもとに戻ります。この技術でＲＮＡやＤＮＡの鎖の混合物を作ることができます。 　組み換えDNA。1970年代に，ＤＮＡを特定の領域で切断したり，つなげたりする酵素が発見されました。この方法では，DNAの一部を他の生物のDNA断片と結合させることができます。外来のDNA断片はプラスミドDNAに作られます。 　異なったDNAを含ませたプラスミドは細菌に導入され，細菌内でプラスミドは増殖。このようなプラスミドを含む一種類の細菌からできたコロニーはクローンと呼ばれました。そこで，このようなＤＮＡの特定の断片を分離する目的の細菌における遺伝子複製は，クローニングと呼ばれました。やがて，細菌なしで，酵素によってＰＣＲで複製ができるようになりました。 　配列とタンパク質の構造。塩基配列はＤＮＡ断片の純粋な材料から決定することができます。いちど目的の遺伝子が単離されると，大量の対応するタンパク質が細菌や細胞培養で生産されます。ホルモンや血液因子，酵素，抗体といったまれなタンパク質が，ヒトや動物の組織の抽出物を必要とせずに，純粋な形で大量に生産できます。多くのタンパク質のアミノ酸配列が明らかとなり，特別の領域や同じ機能をもつタンパク質にあるドメインがわかりました。例えば，数個の転写因子は60個のアミノ酸のドメインを含み，特異的にＤＮＡと結合します。このタンパク質ドメインはホメオドメインと呼ばれ，最初にショウジョウバエのホメオティック遺伝子で発見されました。転写因子として働く他のタンパク質にもありました。 　他の転写因子は異なったＤＮＡ結合ドメインを持っていました。ひとつのタンパク質内に，いくつかのドメインがくりかえし存在します。これらのドメインのひとつが，11０個のアミノ酸から成る抗体の免疫グロブリンのドメインです。これらの配列のモチーフは，特殊なタンパク質の合成が終る場所の信頼できる指標でした。 　　　　７．多細胞生物の遺伝子 　遺伝子の働き方は基本的にどの生き物にも真実でしたが，高等生物には二三，ユニークな特徴がありました。バクテリアやウィルスのDNAの大部分は転写され，タンパク質を指令する遺伝子なのですが，動植物のような真核生物ではそうではないのです。DNAは細胞質に分布せず，核膜に結合して核内に存在します。結合に関係するタンパク質はヒストンです。ヒストンはDNAを包み，長いDNA分子を短くまとめあげています。まとめられたDNAをクロマチンと呼びます。なぜそうなっているのかは謎でした。クロマチンのある部分は固く巻かれて転写不能です。 　真核生物のDNAの大部分は転写されず，暗号でもありませんでした。遺伝子の間には長いノン・コードの領域がはさまっていました。エキソンの間にイントロンがはさまっていたのです。 　酵母菌のような単細胞生物では，遺伝子間は短いのですが，哺乳類などでは長く，そこには遺伝子活性を調節する調節領域がありました。転写開始を示すプロモーターから離れた場所にはエンハンサーがあります。ときどきエンハンサーはイントロンのなかに見つかります。 　遺伝子の転写調節が遺伝子の発現に影響するのです。

▲図16．真核生物の遺伝子の構造．

▲図17．ハイブリダイゼーション法と抗体染色法　 　RNAの分布とタンパク質。分子探査（モレキュラー・プローブ）は，遺伝子産物，ｍRNAやタンパク質を可視化することができます。染色でマークした抗体を使ったりしてタンパク質の分布がわかります。

形質導入動物（Transgenic　Animals）。ショウジョウバエは形質転換として外来の遺伝子を導入した最初の高等生物のひとつでした。付加遺伝子をもつ動物をトランスジェニックと呼びます。眼の色の変化といった視覚的な遺伝子マーカーを使えば，子孫のトランスジェニックが分かります。トランスジェニック動物のおかげで，遺伝子の時間的空間的な機能や他の遺伝子との関係などがわかってきました。

▲図18．遺伝子を導入されたハエ．

古典遺伝学と分子遺伝学のエキサイテイングな進歩が，胚発生の研究を背景に押しやる効果を持ちました。まったく，1900年代の最初の10年間にハンス・シュペーマンの偉大な実験の後では，1970年代までこの分野では見るべき進歩はなかったのです。たとえ胚の誘導現象であっても，多様な文脈で仮説の形成体シグナルに関する実験が報告され，関連する分子も探索困難でした。発生実験の難しさやハードな事実の欠如があったのですが，理論的な概念の発展では有意義な貢献もありました。胚の誘導が実際にどのように起こるのかを想像する助けになったからです。 　淡水産ヒドラの再生体の観察に基づき，ウォルパートは発生中の胚の細胞の位置が運命を決定すると指摘しました。オルガナイザーとの距離が位置情報となります。それはオルガナイザーから放出される物質の濃度に相関するのでした。閾値以下では細胞は反応せず，細胞は二つの運命に分けられます。この物質はモルフォゲンと呼ばれました。濃度の漸進的な変化を勾配と呼びます。

▲図19．変態勾配．

この分子の正体はいったい何でしょうか。 　1970年代から発生遺伝学という新しい分野が起こり，モルフォゲンの分子的性質が明らかになってきました。 　　　　１．モデル生物 　カエルは遺伝子分析には不都合な生き物でした。飼育にスペースが必要だし，一世代が２年もかかるからです。ウニも実験室で飼育できません。1970年代にブレンナーは線虫の一種エレガンスを体の形成と遺伝のモデル生物に選びました。決まって959個の体細胞をもつ生き物は好都合でした。 　胚発生の影響を特異的に研究するのにショウジョウバエが適当でした。当時はカエルに比べて，ハエの胚発生の研究は不十分でしたが，幼虫の研究が集中的に行なわれました。そして，発生遺伝子の突然変異は幼虫の体形成に影響する表現型にほとんど表れました。 　幼虫の外骨格はクチクラとして知られており，観察しやすい多様な構造があります。腹面には幼虫爪という小さなフックがあり，背面には特別なパターンのヘアがあります。同様に胸節は腹節と見分けることが容易で，頭部には感覚器や口器ができます。 　　　　２．ショウジョウバエの発生 　卵形成。親のサイズからみると卵は大きく，約0.5mmあります。卵殻の形態で前後，背腹が区別できます。母親はふたつのタイプの細胞を生産します。ひとつめは生殖細胞系列で，卵細胞とそれを支援するナース・セルになります。ふたつめは濾胞細胞で，後で卵殻になります。ナース・セルと濾胞細胞は成長する卵細胞にタンパク質と脂肪を移送します。交尾後，母親のハエは精子を精子バッグに保持し，産卵前に卵を受精します。サイズが大きいにもかかわらず，はっきりわかるのはポール・プラズムくらいです。 　胚発生。最初は核が分裂しますが細胞質は分裂しません。3時間後，ほぼ細胞は6000個になり，原腸陥入が始まります。約24時間で幼虫が孵化します。 　幼虫の心臓は背中側に発生します。動脈や静脈はなく，無色の血液が養分やホルモンを運びます。酸素は血液でというより，気管で運ばれます。幼虫の中枢神経系は外胚葉細胞の神経芽細胞が分離します。

▲図20．ショウジョウバエの胚発生。数字は受精後の時間。卵割が進み，胞胚細胞が発生（1.5時間）， 核はすべて同じ細胞質を分け合います。3時間後，細胞膜が核の間にでき，胞胚細胞層ができます。 3.5時間後，原腸陥入で内胚葉（赤色）と中胚葉（灰色）は内部へ入ります。さらに発生が進んで 細長くなり（4.5時間），後方へ逆転（→）。消化管が赤色部分。

イマジナル・ディスク。幼虫は大きくなりますが，細胞分裂で数を増やすというよりも細胞サイズを大きくするのです。ハエの幼虫は他の虫，イモムシなどと比べても，比較的単純な構造で，脚はありませんし，頭も小さい。幼虫はさなぎの間にホルモンが働いて変態し，ハエになります。 　変態の間に，ハエの外側の構造は幼虫の外部から発生するのではなく，イナジナル・ディスクと呼ばれるむしろ未分化の細胞から発生します。多くのイマジナル・ディスクが，ハエをかたち作るパズルのように一緒に当てはまっていきます。イマジナル・ディスクは対になっていて，一方は右を作ればもう一方は左を作ります。６本の脚のため３ペアがあり，翅と胸のため２ペア，眼と触覚をもつ頭のため２ペア，そして腹部の一部と頭のために小さなものがあります。すべてのイマジナル・ディスクは３個から10個の前駆細胞から成長します。これらの細胞は分裂して，成熟したイマジナル・ディスクは四万個以上の細胞から成る層を作ります。

▲図21．イマジナル・ディスク．外胚葉の細胞から発生し，親のハエの外骨格を形成する．

予定運命図（日本語では，「原基分布図」と訳されることになっているが，日本の発生学者のこの用語センスは最悪です。fate　mapなのだから。高校用語では1980年代は発生運命とか予定運命と言われていました。その方がずっと良い訳語です。他にも「生物教育用語集」では，高校では棒細胞と呼ばれていたrodを「かん体細胞」に改悪するなど，日本の生物学者の用語センスは最低最悪と言ってよいでしょう。おそらく権威主義で決定され，論議不十分なのです）。 　初期胚の特殊な細胞群をラベルすることによって，体の部品の起源を決定できます。最初は前後軸，あるいは背腹軸にそった二次元で予定運命図が作られました。卵の長さの約半分を構成する大きな領域からクチクラが発生します。それぞれの体節は３個か４個から成る一列の細胞から発生します。これらの列のなかで，前方の体節のある細胞の小さなグループがイマジナル・ディスクになる前駆細胞を含んでいます。結局のところ体内器官を形作ることになる細胞は，腹側に並んでいます。さらに大きな前方あるいは後方の領域は，胚の中を脳や腸を形成するために移動するのです（図22）。

３．発生を調節する遺伝子の探究 　予定運命はどのように発生するのでしょうか。それは，前成説が仮定したように卵内に既に存在するのでしょうか。それとも，私たちの論理が教えてくれるように，スクラッチ（すり傷）から発生するのでしょうか。さらに言えば，パターン形成に関する情報はどれほど多く受精卵内に存在しているのでしょうか，後にどれほど発生するのでしょうか。 　ショウジョウバエには正常発生に必要な遺伝子が5000個あり，それらの遺伝子は大抵タンパク質を生産するといわれてきました。しかし，これは真実ではありません。小さな遺伝子群には，発生を導く特別な機能があります。これらの遺伝子は特定の時期に胚の特定の領域で活性をもちます。もしこれらの遺伝子が突然変異を起こすと，表現型に現れて来ます。幼虫の構造に間違いが起こるのです。

▲図22．ショウジョウバエ胚の予定運命図（原基分布図）

▲図23．母方の因子と接合子の突然変異体．母方の突然変異遺伝子ホモ接合体（mm）では 赤い物質を作れなくなったとすると，それは卵の細胞質にあるため，雌雄の正逆交雑で結果が異なります。 　接合体突然変異体の場合のヘテロ接合体どうしの交配は右の例。

母親の遺伝子が合成する物質，つまり母方の因子が幼虫の初期発生に影響する例があります。 　組織的な探索の結果，幼虫のクチクラ・パターンを決定する40個の母方の遺伝子と120個の接合子遺伝子が見つかりました。興味深いことに，ハエのゲノムのとても小さな分画から成り立っていました。 　　　　４．遺伝子のロジック 　 　ひとつの突然変異体は，ひとつの遺伝子を定義します。ひとつだけ遺伝子が不完全な動物の表現型は，ほかのすべてがノーマルであっても，非常に多くの情報を与えます。 　多様な突然変異体の表現型はしばしば同じでした。実際のところ，数個の突然変異体は同じか似たような表現型でした。ときには，これは同じ遺伝子上の数種類の異なった対立遺伝子によるものでしたし，もっと多くの場合は，同一の発生機能をもつ異なった遺伝子の突然変異体によるものでした。母方の遺伝子の突然変異は幼虫の形態に特別で劇的な変化をもたらしました。（図24及び図25参照） 　表現型は遺伝子機能の階級制を示しています。次の章では，分子分析が，たくさんの分節遺伝子が形態形成に働く転写因子をエンコードしていることが明らかになりました。つまり，発生をガイドする遺伝子は他の遺伝子の活性を調節していることを意味しています。

▲図24．前後軸に沿った母方の遺伝子グループ。体節パターンの特殊な部分を欠いた母方の突然変異体メスが生産する胚。ビコイド（BICOID）胚は，卵の前半分から正常にできる全ての構造を欠いています。オスカー（OSKAR）胚は腹部を欠いており，トルソ（TORSO）の例では最前部と最後部を無くしています。オスカーやトルソのような表現型には数個の遺伝子があります。このようなグループの遺伝子の産物は，同じ過程でしばしば活性があります。四番目の母方の遺伝子グループは背腹軸を決定します（ここでは図示していません）。

▲図25．接合体の分節遺伝子。クニルプスはギャップ遺伝子突然変異体のひとつである。大きな連続的な領域を欠くことになります。腹部全体が無くなってしまいます。 　イーヴン・スキップトのようなペア・ルール突然変異体では２節ごとに領域を欠きます。 　ヘッジホッグのような体節極性遺伝子の突然変異体は節ごとに部分を欠きます。

ショウジョウバエの胚は特別です。なぜなら，発生の初期段階で，接合子の核が分裂するだけで細胞はまだ形づくられていないからです。核は卵の周辺にそって並べられ，その間に広がったタンパク質のように同じ細胞質を分け持ちます。言い換えると，初期ハエ胚は，多くの核をもつひとつの巨大な細胞なのです。初期発生を調節する母方の因子や接合因子はこの細胞内に拡散しています。 　受精する前に卵には，前端や後端，腹側などに四つの母方の遺伝子グループがあります（図26参照）。 　分子プレパターンはふたつの重要な原則に依っています。ひとつは，因子の異なる濃度は異なる反応を引き起こすということ。ふたつめは，複数の因子が共同で作用するということです。四章の図19などで見たように，閾値の異なった形態形成勾配が異なる分子アイデンティティのゾーンを作り出します。ふたつか，それ以上の因子のコンビが第三の新しいアイデンティティを作ります。 　　　　1．勾配 　勾配の例として例えば，ビコイドがあります。ビコイドｍRNAは産卵直後の前極にあります。受精後１時間の間に，ビコイド・タンパク質は生産されて卵の後方へもにじんでいきます。ビコイド・タンパク質は，多様な分節遺伝子のプロモーターと結合するホメオドメインを含む転写因子です。それらのなかに，ギャップ遺伝子のひとつ，ハンチバック遺伝子のプロモーターがあります（図27）。

▲図26．ショウジョウバエの前後軸の母性プレパターン。

ビコイドが働くと，ハンチバック遺伝子が卵の前方の核内で転写されます。もしビコイドがなければハンチバック遺伝子は転写されません。ビコイド量を変えるとハンチバック遺伝子の働きも変化しました。これらの実験はドイツのウォルフガング・ドリーヴァーとフォルハルト自身によって行なわれました（図27）。

▲図27．ハンチバック活性と濃度依存。上列はビコイド遺伝子を欠く突然変異体の場合で，卵のなかに勾配はありません。 　中列はヘテロ接合なメスです。ひとつの完全なビコイド遺伝子のコピーをもちます。 　下列はふたつの付加的なビコイド遺伝子コピーをもつトランスジェニックなメスで四倍量のRNAをもちます。

▲図28．遺伝子活性といき値の違い。ビコイド・タンパク質と高い親和性をもって結合するプロモーターを図では黒で示しました。二番目の遺伝子は灰色で示しました。二つの遺伝子は閾値が異なります。 　ビコイドが高濃度な場所では二つの遺伝子にビコイドが結合していますが，中程度では閾値が低い方だけに結合し，低濃度な場所では結合していません。 　この例が示すように，一種類のモルフォゲン（形態決定因子）の勾配が卵をいくつかの領域に分けます。ビコイド・モルフォゲンは卵前端の原点から拡散し，連続的にアンカーとなるｍRNAを生産します。ビコイド・タンパク質は不安定で，かつ急速に消失します。タンパク質が安定だと卵に蓄積するので勾配は形成されません。 　第４章で四個の母方の遺伝子グループが初期胚に勾配を形成していました。そのうちのひとつがビコイド勾配です。

▲図29．背方勾配。

背方勾配。タンパク質の勾配は胚の背中側と腹側の勾配も作り出します。背方勾配は最初は背方タンパク質が分布することによって生じます（ここでは灰色で示しています），そして腹側の核に移送し，背方では核外に留まります（２番めの図）。このシグナル誘導の結果，Ｔｏｌｌ機能が卵膜の受容体に生じます。背方勾配は転写因子であり，濃度差で異なる遺伝子に働くビコイド同様の仕事をします。その結果，腹側ではＴＷＩＳＴタンパク質，ＳＯＧタンパク質，背側ではＤＰＰタンパク質ができます。 　ＴＷＩＳＴタンパク質をもつ細胞は胚に中胚葉を形成し，その隣りは外胚葉（神経系，皮膚），背側はヘア・パターンを形成します。

２．コンビネーション 　理論上は，単一の形態決定因子の濃度差で各段階の発生状態の全シリーズを決定することが可能です。しかし，たいていの場合，他の因子が働いたり，重なったりします。例えば数個の転写因子が一緒になって同時に一個の核内に存在します。こういったコンビが新しい状態例えばAの発生状態を決定する因子aとBを決定する因子ｂの両因子が存在すると，新状態Cになります。多様性が生じたとき，活性因子と抑制因子が同時に同じ遺伝子のプロモーターに結合して競合することがあります。単一の因子のみが作用して活性因子となり，二番目の因子が合わさって，抑制因子となります。こんなふうに，遺伝子がオンになったりオフになったりするのは，異なった仕組みのコンビによって決定されるのです。 　ギャップ遺伝子。母親由来の形態決定因子の勾配が前後軸に沿ってギャップ遺伝子の転写を調節しています。少なくとも６個のギャップ遺伝子があり、すべてが１、２個の広い縞（ストライプ）で転写されています。これらの縞の位置は一義的には母方の勾配によって決定されます。その後で、ギャップ遺伝子発現の縞はギャップ遺伝子どうしの相互作用により修飾され、再定義されます。ギャップ遺伝子それぞれは他のギャップ遺伝子の転写を活性化あるいは抑制化できる転写因子をエンコードします。ギャップ遺伝子タンパクは細胞質で広がり、狭い範囲の濃度勾配を形成します。これらの勾配は釣り鐘型（図30、中央）に見えます。ギャップ遺伝子が転写されている箇所がそのタンパク質の濃度が最も高い場所です。これら高濃度の場所では、タンパク質は他のギャップ遺伝子の抑制因子として働いています。濃度がドメインの周囲で低下すると、抑制いき値を下回り、他のギャップ遺伝子の作用がでてきます。この過程はギャップ遺伝子活性の隣接ピークを作り、前後にかけて卵を連続的にカヴァーします。 　母方の勾配による活性化の後で、ギャップ遺伝子は数個の幅広い縞となる単純な分子パターンを作ります。最初は、これらの縞は十分に定義されていないのですが、ギャップ遺伝子タンパクが原点から広がり、たがいに影響し始めると、形を変化させるのです。この過程の間、遺伝子の有無に関わらず、濃度と遺伝子制御領域に結合した因子の特殊なコンビにより活性化されることになります。さらに、ギャップ遺伝子自身のような転写因子が、最初に広がった縁をシャープにするといったやりかたでそれ自身の転写を刺激します。理論的な例示（図30の上から3つ）を示しました。 　周期性。ギャップ遺伝子によって作られた最初の接合子プレパターン（図30，中央）は大変複雑で、母方の単一形態形成因子（図30，上）よりも多くの要素を含んでいます。しかし、ハエのボディ・プランの最も重要な観点はこのプレパターンからはまだ明らかではありません。それは、体節の周期性といった繰り返しの単位の分節性です。最初の周期的なプレパターンはギャップ遺伝子がいわばペア・ルール遺伝子を活性化するときに形成されます。それぞれのペア・ルール遺伝子は7個の規則的な縞で転写されます。ひとつの縞は将来のふたつの体節になります。これで、あるペア・ルール遺伝子に突然変異を起こした胚が他のすべての体節に不都合をもたらすのか、その理由が説明できます（図25）。例えば，スキップト遺伝子の突然変異はその体節に不都合をもたらし，フシタラズの突然変異は思わぬ体節を欠失します。 　驚いたことに，異なるペア・ルール遺伝子による7個の縞は波のような周期的な分子過程によって形成されるわけではありません。その代わり，各縞は独立に形成され，周期的パターンは個々の縞の「一緒につぎはぎされる」結果なのです。各縞の位置はギャップ遺伝子の異なる組み合わせで決定します。ペア・ルール遺伝子Ｆ（図30）の2個の縞の仮説例では，左のＦの縞はギャップ遺伝子ＣとＥの組み合わせによって決定されますが，右側のＦ縞はギャップ遺伝子ＤとＥの組合わせによります。ペア・ルール遺伝子間の相互作用を通して，各遺伝子の7個の縞縞は，別のペア・ルール遺伝子と混ぜ合わされます。私達の例では、ＦはＧを抑制し，Ｇ縞はＦ縞の間だけに形成されます。ショウジョウバエの胚では，ペア・ルール遺伝子フシタラズはイーヴン・スキップトなタンパク質によって抑制されていますし，7個の縞は7個のイーヴン・スキップトな縞の間に発生します。ハエ胚に見られる周期的パターンの形成の要点を図30にまとめています。

▲図30.分子プレパターンの発生． ギャップ遺伝子とペア・ルール 遺伝子は転写因子をコードする。 ショウジョウバエ胚の初期発生 では，これらのタンパク質は 細胞膜によって阻害されること なく自由に拡散していきます。 　他の遺伝子の転写を制御しま す。 　複雑な分子プレパタｰンを作り 出します。この図はプレパターン の出来方を模式的に表していま す。 　横軸はタンパク質の濃度， 縦軸は胚の位置です。 　→は活性化を表し， 　停止矢印は抑制を表します。

結局，ペア・ルール遺伝子によって制御されて，いわゆる体節極性遺伝子の活性の14個の縞が生じます。これが体節遺伝子のヒエラルキーの最終段階です。これら14の縞は既に胚と親のハエの14体節のパターンの型を前もって示しています。例えば，イーヴン・スキップト遺伝子とフシタラズは共に体節極性遺伝子が鋸歯状になるのを活性化します。鋸歯状の縞は各体節のパターンを直接制御します。鋸歯状遺伝子を転写する細胞系列は後で各体節の後部を形成することになります（図31、下）。

▲分子プレパターン．連続的な分子のプレパターンがショウジョウバエの初期発生を決定する．この図が示すのはショウジョウバエの胚の体節形成が遺伝子制御されたときのヒエラルキーの論理である．まずいちばん上の図，母方の信号がビコイド遺伝子のｍＲＮA（黒点）として局在する．このｍＲＮＡが翻訳され，ビコイド・タンパク質（赤色）の勾配ができる（２番目の図）．ビコイド・タンパク質は胚の広範な部分でギャップ遺伝子の転写を制御する．ここではハンチバック（灰色）とクニルプス（暗色）を例示した．ギャップ遺伝子すべてのコンビ活性はペア・ルール遺伝子の転写パターンを決定する，例えばフシタラズ（黒色）とイーヴン・スキップト（赤色）である．これは重要な移行期で，広範囲のつながったギャップ遺伝子ドメインが周期的パターンに転換させられる．ペア・ルール遺伝子の生産物のダブル体節パターンは鋸歯状（赤色）のような体節極性遺伝子の体節パタンに転換される．このクラスの遺伝子は体節ごとにサブセットされた細胞で転写される．こんなふうに，ショウジョウバエの胚発生は，母方の遺伝子生産物（Ｍ）の勾配に基づいた胚の分節化を含んでいる．結果的に動物の体節組織化を予定する接合子の（Ｚ）遺伝子のより明瞭な粒状のドメインを増加することになる．

セレクター遺伝子。分子プレパターンの明確なチューニングは卵を体節に分けることになります。しかし、この段階では、体節は多少とも等質で，体節のなかの細胞はまだそこに形成されるべき特殊な構造を「知って」はいません。例えば，前の体節の小さな歯は作られるのか，背中の体節のブロード・バンドは，頭の節の構造はどうなのか。空間的な分節を作る個々の遺伝子は細胞の異なった状態の原因となる他の遺伝子です。このような遺伝子を「セレクター遺伝子」と呼びます。セレクター遺伝子は後の分化に影響を及ぼす遺伝子群を活性化する転写因子をエンコードします。セレクター遺伝子の一例にアイレス遺伝子があります。目を決定するのですが，アイレス・タンパク質を生産する細胞は目を発生させるので，ちがった場所に細胞を置いても強制的にアイレス・タンパク質を作ってしまうのです。セレクター遺伝子の他の例としては、筋肉組織を形成する中胚葉を決定するツイスト遺伝子や，心筋形成を駆動する筋肉組織遺伝子のサブグループのひとつ、ブリキ男（ティンマン）遺伝子があります。[訳註：『オズの魔法使』でブリキ男には心臓がないことから命名された] 　1930年代に，アメリカの生物学者エドワード・ルイス（1918-2004）はハエの体の前後に特徴のある遺伝子群を発見しました。これらの遺伝子は「ホメオティック遺伝子」と呼ばれました。これらの遺伝子の突然変異は，異なる位置の違う体節にも正常な発生による構造の形成をもたらしたのです。例えば，正常では翅を形成しない体節に翅を発生させたり，触角の場所に脚を形成したりしました。明らかに，これらの突然変異の多くは致死的です。幼虫の体節が他の体節に典型的な構造に発生するのですから。ハエは8個のホメオティック遺伝子を持っていましたが，それらは染色体上でアンテナペディアとバイオソラックス複合群という二つのクラスターに分けられます。遺伝子の順序、頭から尾へ向かうも重要でした。アンテナにに関係する遺伝子は翅の遺伝子の前にあるのです。これらの生産物は共同しており，前の領域である遺伝子が活性化すると，次に2番目，そして次の遺伝子がというように胚の後方へ活性化していくのです。動物の体軸にそって個々の体節の特性が決定します。 　ホメオティックなセレクター遺伝子は，いわゆるホメオドメイン（38ページ参照）を含む転写因子をコードしています。ホメオドメインをコードする遺伝子涼し気を「ホメオボックス」といいます。これらいわゆるホックス遺伝子が抑制または活性化される領域は，体節遺伝子の相互作用，主にギャップ遺伝子によって発生初期に定義されます。しかし，ホックス遺伝子の活性はギャップ遺伝子が一時的に活性があるのに比べると安定しています。細胞は分化してもホックス遺伝子の活性状態を想起できるなにか特別なしくみを持っているのです。 　ホックス遺伝子はその後研究されたすべての動物が，体節のない動物でさえ，変形しながらも持っていることが判明しました。セキツイ動物では，13個のホックス遺伝子がひとつのクラスターとなり，染色体の異なった位置に4回起こりました。ホックス遺伝子の発見はショウジョウバエやマウスといった多様な動物に共通なボディ・プランがあることをはっきりと示したことになります。このような同義性はこれらが相同な遺伝子だからで，共通の祖先から進化したことになります。 　　　　３．誘導とシグナル導入 　ショウジョウバエの発生では細胞膜が形成されてしまいますとすぐに，転写因子が単純な拡散によって核から核へと広がることはもはやできなくなります。この時点で，細胞は隣りの細胞の他のタンパク質を認識し結合するタンパク質を分泌します。分泌因子が受容体によって結合されますと，結合情報は細胞内部に入り込み，最終的には核に達する連続的な分子スイッチを入れることになります。結論的にいえば，分泌因子の受容体との結合は細胞の遺伝子活性を変化させる結果をもたらします。このようなシグナルは長い距離であっても隣りの細胞に伝わります。シグナル導入は隣接した細胞の相互作用から現れる細胞パターンの形成の間，活性があります。 　発生の間，細胞の外層はお互いに接しています。シグナル分子が送られれば受け取られた組織に変化が起き、このプロセスを「誘導」と呼びます。他には，シグナル分子が細胞層の中に広がる例があります。シグナル分子は細胞外の空間では濃度勾配を形成し，その濃度に応じて細胞運命に影響するモルフォゲンとして作用する場合があります（図32）。しばしば数種のシグナルが同じ細胞に達して，競争が起こったり，異なったキューのコンビネーションに反応したりします。 　シグナル導入の最も単純な例はシグナル分子が細胞膜を突きぬけ，直接に遺伝子活性を制御する転写因子に結合することです。このしくみはホルモンに典型的で膜をクロスできるシグナル分子を含んでいます。しかし，多くの例ではシグナル分子はタンパク質であり，膜をクロスするには大きすぎます。このような状況下ではシグナル・タンパク質と結合する細胞膜にリガンドする受容体が働きます。受容体タンパク質が細胞に達すると核にリガンド結合の情報が伝達されるのです（図33）。 　数種のタンパク質がシグナル導入に関連しています。これらは活性のあるときと無い時があり，一般に活性化にはタンパク質の三次元構造の変化が伴います。受容体とリガンドの結合が受容体を活性化させます。例えば，活性化は二つの受容体分子が一緒に結合することだったりします。多くの例では，受容体のある部分にリン酸基が結合することで細胞内に入れるようになります。このリン酸化した受容体と他のタンパク質が結合し，再びタンパク質を活性化してリン酸基を運搬できるようになることがあります。リン酸基を運搬したタンパク質を「キナーゼ」と呼びます。最終的に，連続的な活性化のカスケードが転写因子に到達し，多くの遺伝子を抑制または活性化します。このようなシグナルのカスケードはタンパク質の活性化に常に必要なわけではありません。いくつかの例では，正常には自然に起こる抑制のプロセスによってゴールに達することがあります。興味深いことに，同じ生物内の組織分化やパターン形成，初期成長の誘導などの限定的なセットにシグナル誘導のカスケードが繰り返し使われることが見られます。 　カスケードは，シグナル分子をエンコードする遺伝子によって名づけられており，「デカペンタプレジック」「ノッチ」「ウィングレス（翅なし）」「ヘッジホッグ」カスケードなどがあります。これらのシグナル分子はたいていの動物では原腸形成の間といった初期や、その後の器官や組織のパターン形成といったプロセス中に活性があります。多様なシグナル誘導のカスケードは，シグナルが核を通り過ぎるやりかたと同様，シグナル分子の空間的範囲と関連してはいません。異なった連鎖が生物内部の頻度と多機能にも採用されています。 　ショウジョウバエの研究は，同一ないしは同様の表現型のなかの遺伝子群としてこのような信号誘導経路に多くの構成成分を明らかにしました。遺伝研究でもっとも顕著な発見はこれらのシグナル・カスケードは動物界を通して同一だったようだということです。機能は異なっていました。ある例では母方の背中側の勾配で受容体としてＴｏｌl，転写因子として背中側のタンパク質がありました。このシグナルの連鎖には10個の遺伝子があります。これらのタンパク質はシグナルの生産や，背中側タンパク質の通過，活性化の際の核への侵入などを含んでいます。受容体としてToll様タンパク質を使うまったく同一の方法と他の10個の遺伝子を含む場合，生来の免疫応答の活性化においてハエとセキツイ動物で働きます。 　しかし，よりしばしば，同一のシグナル・カスケードが違った生き物で同一の機能を取ります。シグナル・タンパク質をエンコードする遺伝子がたくさん発見されたのはショウジョウバエですが，デカペンタプレジック，ウィングレス，ヘッジホッグ，デルタなどは他の動物にもあります。これらはショウジョウバエで名付けられた遺伝子はそれに相当するセキツイ動物の遺伝子の名前とはやや違いますが，パターン形成過程において重要な役割をしています。例えば，セキツイ動物ではウィングレスはウントwnt，ヘッジホッグはソニック・ヘッジホッグと呼ばれています。注目点としては，ヒトのガンで役割を果たすものが同定されていることです。このことが意味するのは，多くの組織の増殖を制御する経路と腫瘍ができるのは制御ミスだということでしょう。シグナル経路の３例を以下に述べます。

▼図32　誘導． 　モルフォゲン（形態形成因子）の勾配の結果．細胞群（黒色）がモルフォゲンを生産し分泌する．モルフォゲンは細胞間隙に浸出し，隣接する細胞に濃度により影響を与える．異なるいき値が異なるゾーン（赤色や灰色）を作る．分泌されたモルフォゲンは外から隣接した細胞群に達し，誘導を起こす． 　下図のように，ハエやセキツイ動物の異なるタイプでモルフォゲンDppのような仕事をする．

▼シグナル導入 　図は細胞外のシグナルを細胞が受け取るときのもっとも単純な場合の模式図である。 　モルフォゲンのようなシグナル（黒点）は細胞膜上の受容体タンパク質（暗色）に結合する。それは活性化される（赤で示す）。 　タンパク質は他のタンパク質のカスケードに働く。 　このカスケードの最終段階は転写因子の活性化である。転写因子は核内の数種の遺伝子の転写を活性化する。 　　もしこのシグナル転写連鎖反応の構成成分のひとつがその遺伝子の突然変異のためにダメになったら，連鎖全体が途切れてしまう。これが，これらのシグナル導入のカスケードの成分の突然変異体がしばしば同じような表現型になる理由である。

デカペンタプレジック（Dpp）。用語はギリシア語で「1５の災難」という意味です。名前は事実を描きますが，重症度によれば，Dpp遺伝子の突然変異は幼虫や成虫の多くの異なった構造に影響します。Dppタンパク質は重要かつ広範な成長因子の部類に属しており，細胞生物学やガン研究では形態形成因子ベータ（TGF-β）や骨形成タンパク（BMP）として知られています。ショウジョウバエの発生の初期には，Dppタンパク質は背側から出て，外側の細胞に沿って腹側に広がります（図29）。腹側では，Dppタンパク質は細胞外の短期原腸陥入タンパク質によって不活性化されますので，背側をピークとするDpp勾配ができます。この勾配が幼虫の背腹パターンを決定します。ひとたび中胚葉が陥入すると，Dppタンパク質は胚内部にシグナルを送り、中胚葉細胞を隣接する背側の上皮を誘導して心臓を形成する。その後、イマジナル・ディスクでは、Dppは重要なモルフォゲンとして作用する。モルフォゲンや誘導体としての多様な活性は図32に示しました。 　デルタ−ノッチ。このシグナル経路では、１個の細胞はその隣にすべてを送ります。しかし、この例ではシグナルは拡散しませんでした。シグナル・タンパク質デルタとその受容体ノッチはともに細胞膜につなぎとめられ、その結果、隣の細胞にシグナルとして受け取られます（図34）。最初には両方の細胞は表面にデルタとノッチを持っていました。ひとつの細胞の中のデルタによって活性化されたノッチが、それらの細胞内のデルタ・タンパク質の生産を減らす結果をもたらします。これが意味するのは、デルタ・シングナルをほとんど送り返さないということです。代わって、デルタ・タンパク質が多ければ、細胞が受け取るデルタ・シグナルは少なくなる。このバランスの取れたフィードバック機構がたった１個の細胞が生産するデルタ・タンパク質が、隣の細胞を抑制する結果になることを説明します（図34）。こうして、デルタ-ノッチのシグナルは最初に同じ様な細胞を違えることになります。たとえば、神経系の形成の間、個々の感覚細胞は一様な細胞シートを特定のパターンによって生じさせます。デルタ・タンパク質の多い細胞は感覚細胞になり、ノッチ量が多い細胞は上皮細胞になります。

図34　▲デルタ・ノッチ・シグナリング． 　この例では、受容体（ノッチ）とリガンド（デルタ）がともに細胞膜につなぎとめられています。 　最初に、ノッチとデルタは共に隣接する細胞（左）の膜に存在しています。 　その細胞のノッチの活性化がこちらの細胞のデルタ・タンパク質の生産を減らす結果をもたらします。 　それが意味することは、隣接する細胞がその細胞から受け取るデルタ・シグナルが少ないほど、 結果的にノッチ受容体の活性化レベルが低下することを示しています。 　ノッチが正常にデルタを抑制すれば、この細胞はデルタを増やし、最初の細胞でのノッチの 活性化を増大させる結果となり、それが続きます。 　これが意味することは、離接する細胞がデルタ・タンパク質を生産しノッチの活性化を示す ということです。 　これが、「塩と胡椒」パターンがどのように発生するか（下図）、最初は同じ細胞が異なったものに どうなるかということです。上皮細胞と感覚細胞といった細胞層の違いが個々の細胞の違いなのです。 この図はブルース・アルバートの『細胞の分子生物学』から描いた。

ヘッジホッグとウィングレス。　ヘッジホッグとウィングレス遺伝子はショウジョウバエの体節極性遺伝子として発見されました。それらのリガンドとしてのタンパク質の機能は隠されています。初期胚では、ヘッジホッグ・タンパク質の合成はエングレイルド・タンパク質によって細胞の縞を活性化しました。ヘッジホッグ・タンパク質はそれから拡散し、細胞の隣接する列の受容体に結合します。これらの細胞は転写因子Ciとなっている遺伝子を活性化させます。Ｃi（Cubitus interrupt）はウイングレス・タンパク質の合成の引き金をひくをものです。ウイングレス・タンパク質はエングレイルド・タンパク質を活性化させ替えるシグナルです。ふたつの隣り合った列の細胞のなかでＣiの合成とエングレイルド・タンパク質は、これらの相互作用が正のフィードバック機構を作っています。このパターンは安定的で成体形まで完全に残っています（図35）。

図35　▲ウイングレス＝ヘッジホッグ相互作用． 　体節化のときに、隣接する細胞は隠されたウイングレスやヘッジホッグ・タンパク質をそれ自身を識別するために使います。この例では、お互いを高めます。このように、ペア・ルール遺伝子によって決定された元の分布の後で、ウイングレスは隣接する細胞のヘッジホッグ転写を活性化し、ヘッジホッグ・タンパク質の拡散から多くのウイングレス生産を引き起こします。それゆえに、Ｃｉ（灰色）とエングレイルド（赤色）の転写因子によって維持されて安定した隣との関係を形成します。イマジナル・ディスクはこの二層の細胞から発生し、関係を安定的に維持します。ウィング・デスクはＣｉとエングレイルドのプレパターンを示し、翅の前域と後域を効果的に発生させます。

１．細胞と組織

▲組織．　 　上皮は内側にも外側にも細胞層が密につまっています。 　上皮細胞は細胞外基底膜の上部に並んでいます。上皮から形成された器官の例には皮膚や腸があります。 　Messenchymeは粗な組織で細胞外基質に満たされています。硬骨や軟骨になる細胞のように。 　多くの組織はここで描いたような特別な形態の中間形です。

▲細胞骨格． 　微小管（赤色）は中心体から伸びている。この機能は細胞を強固にするだけではない（左上）。体細胞分裂のときに紡錘糸として染色体を娘核に移動する（右上）。神経細胞の軸索に移送のための道筋を提供する（右下）。微小繊維は皮質として知られる細胞膜の内側で密なメッシュを作るアクチン繊維を束ねる。体細胞分裂後，微小繊維は収縮環を作ることで娘細胞を分割する（右上）。それらはフィロポディアも作る。フィロポディアは運動性を可能にするし，動く細胞の形態を変えるし，神経延長の成長コーンとなる。

２．かたち-運動を作る

▲組織における形態変化． 　陥入（左上）は微小繊維の収縮の結果である。そしてショウジョウバエの中胚葉の発生の際や，この例に見られるような脊椎動物の神経分化の際に起こる（図43）。移入によって（右上），細胞個々は胚のなかに移動する。ショウジョウバエの胚やニワトリの中胚葉の神経芽細胞のように(図46)。細胞の再配列（右下）は細胞接着の程度の変化に基づいている。くっつきやすい細胞はこの例示の組織の中心に来る。隣との関係は保ったままでの細胞層の伸長ないし引き伸ばし（右下）は細胞相互の横滑りで起こる。このストレッチング・プロセスの例ではカエルの原腸形成やショウジョウバエ胚の胚条の伸長を含む。

３．細胞分裂，成長，死

▲減数分裂． 　減数分裂の際には，染色体数が半減する。分裂でできた配偶子には染色体のコピーの半分が渡される。最初に染色体は複製される。体細胞分裂の始めと同じである。このとき，染色体は対になり，相同染色体の間で交叉が起こり，染色体の一部組換えが起こる。続く分裂で相同染色体は分かれる。娘細胞はもう一度「正常な」体細胞分裂をする。減数分裂では4個の半相の娘細胞が出来る。組換えの結果，それぞれ違った細胞である。図の染色体は１対で示した。

▲幹細胞． 　体細胞の幹細胞は分裂して（左と中）幹細胞になる。幹細胞は分化した細胞になる。神経とか皮膚とか。この細胞は最終的に分化する前に数回分裂する。幹細胞の分裂の非対称性は幹細胞の一方の側に外部から働く信号に依るもの，あるいは娘細胞ではなく，幹細胞上を通過する局所的な成分によるものである（中）。特定の成長因子を含む媒質では，胚性幹細胞（ES細胞）は（右）増加する，幹細胞が残っている間は（第7章参照）。ES細胞は成長因子がのぞかれれば分化し，多様な細胞の混合物に発生する。

１．カエル，魚，鳥

▲セキツイ動物の体形成． 　この動物群の名称は脊髄を保護し，体を保持する脊椎に由来する。脊椎は，体軸を支える胚の構造である脊索の残余を含む。脊索は原索の名称から来ていて，脊椎動物，無顎類，ホヤ類を含む。追加された脊椎動物の特徴は頭がい骨と顎である。これらは神経稜の細胞から発生した。下図には脊椎動物の原形の体の横断面を示した。消化管は赤で示している。中胚葉器官は灰色で示した。手足の骨は描いていない。図はアルフレッド・クーンほか（1959）より。

▲セキツイ動物の卵，胚，成体の比較． 　胚の類似性は驚きである。しかし，卵や成体はまるで違う。カエル，魚，ニワトリの卵は大きく卵黄をたくさん含んでいるのに，ネズミのような哺乳類の卵は卵黄が少なく小さい。親が胚に食物を与えるからである。卵生の動物が孵化したときも卵自体と同様に大きい。

▲カエルの発生． 　卵割では細胞は次第に小さくなり胞胚になる（上列）。原腸形成はオルガナイザーと呼ばれる将来の背側から始まる（中列）。環形の内胚葉（赤い部分），灰色の中胚葉は胚の内部に入る。神経胚形成（下列）では神経摺が胚の背側にでき，横断面に見られるような神経管を生じる。

▲カエルとニワトリの胚の予定運命図． ふたつの予定運命図は内胚葉と中胚葉の位置などが異なる。カエルの原口はニワトリの原条のスリットに一致する。ニワトリのオルガナイザーはヘンゼンの結節である。ウォルパートの2002年「発生の原理」より。

▲ニワトリの発生． 胚盤は水平のくぼみ，いわゆる原条を形成する。ここから陥入して内胚葉と中胚葉ができる（46図参照）。 薄い細胞層が胚盤のふちで卵黄を包む。前後軸がヘンゼン結節から発生する。内部では細胞が前に移動し頭を作る。結節はうしろに伸びて軸を伸ばす。体節が側面に出来る。 二日後に心臓が出来，血管に血液が流れて卵黄から胚へ養分が供給される

２．哺乳類：マウス

▲ニワトリの発生．原腸形成およびカバーリング． 　原条への細胞の移動で胚には卵黄の上部に平板の三層の細胞層ができる。三層の細胞シートは卵黄の周囲に成長し，外側の胚の被層を形成する（絨毛膜，外側の胚性中胚葉，卵黄嚢，尿嚢，羊膜）栄養の取り込みと排出に重要。卵黄嚢は卵黄を包む。血球と血管は卵黄嚢によって形成される。発生の初期には胚の心臓に結合する。尿嚢は内胚葉性の袋で排泄物の収集と酸素交換をする。羊膜は外胚葉のひだとして形成された。胚を保護するために背側を閉じることで。胚全体を覆うのに横をストレッチする。そして外側の胚の袋と腹側の血管を結び付ける。図が示す内胚葉は赤色，中胚葉は灰色，卵黄は縞模様。

▲マウスの初期発生． 　卵黄の少ない卵が透明層に囲まれている。極体が減数分裂で発生。卵割後に桑実胚。胚盤胞の時期に，内層と外層（trophectderm）の細胞になる。

▲キメラ． 　遺伝子型の異なったマウスの胚を８細胞期に結合して代理母に移植すれば，それぞれのドナー由来の組織で構成されたキメラマウスが生じる。このことは毛の色で明らかである。右図が示すのはES細胞の培養で１個の細胞が胚盤胞に移植された場合である。キメラは提供された表現型のマウスになるが，数匹の子供はドナーの遺伝子型Aを示す。ドナー細胞はキメラでは胚盤を生じるのである。

３．セキツイ動物の勾配，プレパターン，誘導

▲ノックアウト・マウス． 　特定の遺伝子の変異体が最初の世代の変異マウスのES細胞の培養で創り出された（左）。欲しい遺伝子を入れたプラスミドを細胞に移植した。プラスミドは遺伝子のコピーを含むがこの遺伝子は不活性である。このコピーは抗生物質に抵抗性のある遺伝子で置換された遺伝子を持つ。この挿入はプラスミド・コピーを興味深い無機能の遺伝子にする。しかし，稀にプラスミドDNAの間で交叉や，一致する染色体のDNAが相同の再結合とよばれる過程を通して起こる。この過程を通して，ES細胞の完全な遺伝子がプラスミドからの防御遺伝子による置換がある。なにかが起こった細胞だけが抗生物質の存在下でも生存できる。ゆえに遺伝子が置換されたわずかな細胞がたやすく選択された。変異マウスを創る目的では，変異体遺伝子をもつES細胞は48図のマウス胚盤胞に移植されなければならない。二世代後，この遺伝子をホモにもつ変異体の個体が生じる。

▲ゼブラフィッシュ胚の分子プレパターン． 初期発生の間，たくさんの遺伝子が原口で働く。左図では，オーガナイザーを見ると，尾なし遺伝子（灰色），スネイル遺伝子（赤色），グースコイド遺伝子（黒色）の生産物はdepictedされた。体軸の発生の際には，これらの遺伝子の域では活性が分かれている(中図)。尾なし産物は将来の脊索に存在し，グ−スコイドは前端に，スネイルは体節が形成される予定の中胚葉の側面に位置する。体節化の際のプレパターンは右図参照。筋肉形成域の体節組織化はミオＤ遺伝子（赤）の転写のパターンでrevealされた。これは尾芽の開始となるher1遺伝子の転写の結果である。灰色で示した。尾なし遺伝子（黒色）は脊索域で活性を続けている。

１．生殖細胞の発生 　　　　２．卵の発生

▲哺乳類の受精． 卵の成熟期間，減数分裂でできた４個の半相の細胞のうち1個だけが卵細胞になる。ほかの細胞は極体として放出される。卵の受精時には，減数分裂の途中である。精子と卵の前核が出会い，染色体が倍加し，最初の細胞分割が起きる。この図の染色体は1対。

３．子宮の発生

▲着床と外胚のカバーリング． 左上から右下へ：胚盤胞は透明層から孵化する。子宮壁にくっつき着床する。トロホブラスト（栄養膜）細胞は合胞体栄養細胞層を形成する。内側細胞塊（赤）の細胞は胚を形成する。胚羊膜外層と卵黄嚢とともに。着床後，絨毛膜は成長し，絨毛腔を形成。胚はストーク（管）によって絨毛膜と連結され，絨毛膜は胚組織で内側をおおわれる。実際の胚はちょうどニワトリ胚のように胞胚上皮から発生し，原条が発生して原腸形成が始まる。その後に，羊膜が胚を覆い，卵黄嚢と血管でつながって臍帯を作る。内部細胞塊から由来した組織は赤で，栄養細胞層からは灰色，母親の組織は縞状に示した。

▲一卵性双生児 一卵性双生児は異なる発生段階の胚の放出の結果である。早期に細胞が分離すると，ふたつの小さな胚盤胞になり，それが正常に発生する（左）。ときどき内部細胞塊が分かれ，ひとつの絨毛膜を二つの分離胚が共用する（中）。分離が胞胚上皮段階までに起こらないと，ふたつの胚が羊膜を共用する（左）。分離が不完全な場合には，シャム双生児が発生する。

４．遺伝子と病気

１．生物体の進化史 　 　　　　２．カンブリアの大爆発 　 　　　　３．新構成の原則

▲体軸の逆転． 昆虫のような節足動物では，脊椎動物とは逆で，多くの構造が上下逆である。例えばここで左図に描いているように，昆虫では神経系が腹側を通っているが，脊椎動物では背側である。また心臓の拍動はショウジョウバエでは背側なのに，ヒトでは腹側。このような背中側-腹側極性は原腸形成時に発生する。ショウジョウバエではDppとソッグの，脊椎動物ではBMPとコーディンの複雑な相互作用である。ソッグはハエでは腹側に表現され，脊椎動物で背側のコーディンとはホモログである。

４．ゲノム 　 　　　　５．ヒトの進化

▲ヒトの科のツリー 霊長類のヒトの最古の共通祖先は700万年前に生きていた。現代人は多分20万年前より最近になって発生した。他のヒト，ネアンデルタール人やオーストラロピテクスは絶滅した