高校   生物基礎    発生工学の進展  by 池田博明

以下,雑談もあり。

▼第1節第1項の参考文献 
  コッホ & ケスラー『生命は操れるか(生物医学の悪夢)』(朝日新聞社,1977)


第1節 発生工学の技術的基盤

●第1項 試験管ベビーの誕生

  イギリス 「試験管ベビ−誕生」1978年 ルイーズちゃんのニュース
        人工授精を体外で行い、母親の子宮に戻して発生・誕生

         エドワーズ博士はヒトの体外受精法の確立の貢献で、
         2010年、ノーベル医学生理学賞を受賞

  アメリカ  『複製人間の誕生』という本の出版    専門家は否定


         参考 「試験管ベビー」の歴史

  エドワーズとステプトー(英) 1969 ペトリ皿でヒトの人工授精に成功
     (受精卵はただちに破壊した)
      「神の創造のまねごと」「異端者」という批難

  ブラケット(米) 1970 ウサギで人工授精卵を発生・着床に成功
  エドワーズら 1972 ヒト受精卵を着床に成功

  ホイッチンガムら 1973 マウスとウシで胎芽を冷凍保存後にもどし移植に成功        
     1967年 英国で中絶の許可  1973年 米で中絶を認める判例
     1974年 妊娠24週の中絶胎児を死亡させた医師が告訴された(米)

  エドワーズとステプトー 1978年7月25日 体外受精児“ルイーズ”誕生
     (カトリック教会からの批難。しかし、不妊治療として定着した)  
   → クローン人間誕生の考えに影響された小説や映画

  アイラ・レヴィン原作の小説『ブラジルから来た少年』
   (ロバート・マリガン監督の映画『悪を呼ぶ少年』の原作)
    アニメ『ルパン3世 ルパンVS複製人間』(吉川惣司監督)に複製技術が
    取り入れられた。


    『ルパン3世 カリオストロの城』(宮崎駿監督)は傑作である。
      大藤賞受賞。
    ポール・グリモー監督『王と鳥』1979に影響された。
   伯爵はクララに横恋慕、暴君は絵の中の娘に横恋慕、
   伯爵の城と暴君の城の迷宮性と崩壊の類似などから。
     『王と鳥』の旧名は『やぶにらみの暴君』1952

    ちなみにアニメの傑作には
    『うる星やつら2 ビューティフル・ドリーマー』1984がある。
     (押井守脚本・監督)   
    うる星やつら劇場版
     @『オンリー・ユー』1983、B『リメンバー・マイ・ラブ』1985、
     C『ラム・ザ・フォーエヴァー』1986、D『完結篇』1987


●第2項 クローン技術の明暗
   
 明の分野
  品種改良に応用  クローン牛で肉牛の「血統」を維持する
        (日本では霜降り肉が珍重されている)
  絶滅危惧種の保存
        (トキなど。遺伝的に均一な集団は絶滅に向う)。

 暗の分野
   優生思想の復活
   (社会改良にはすぐれた個人が必要という当然の考えに潜む)
   “社会的問題が個人の障害に帰せられてしまうような社会”(コッホ & ケスラー)
    が悪しき優生思想の温床  (「優性」と誤記しやすい)
     
    +「“先天的に”すぐれた個人が」と考えやすい
     (例.ノーベル賞受賞者の精子や卵を保存しよう)
     (精子バンクの設立)  選抜や隔離政策

    +「劣った個人は抹殺してよい、するべきだ」
     (極端化した例がナチズム。ゲルマン民族アーリア人種だけが優秀,
     ユダヤ人を虐殺した)  断種政策

参考  ナチズムは精神病者をも粛清した
    →北杜夫『夜と霧の隅で』(新潮文庫)
      ナチスが精神病者を隔離し断種した歴史を作品化した傑作

    北杜夫の他の推薦作品
     『幽霊』『楡家の人びと』『どくとるマンボウ昆虫記』
      『幽霊』は過ぎ去った幼年時代や少年時代を描いた小説で高校生にも
     感情移入しやすく、共感できる作品。
      『楡家の人びと』は戦後文学の金字塔と言える作品。

 ナチズムを見る映画=『シンドラーのリスト』
     スピルバーグ監督が全力投球した作品。長尺だが時間を忘れて見入った。

 弁論の罠 =ヒットラー『わが闘争』,シェイクスピア『ジュリアス・シーザー』  

 優生思想に対抗する理論
   「基本的人権」
   「遺伝学の応用」


第2節  移植医療

●第1項 移植の歴史

   中世   自家移植(自分の体の一部を他の部位に移植)による皮膚移植
        (第一次世界大戦後には多く行われた)
   1912年 アレクシス・カレル(仏)
     血管外科(縫合)技術の開発と移植研究でノーベル賞
      (拒絶反応は 自家移植ではゼロ<同種移植<異種移植に気づいた)

   1940年代〜50年代 ピーター・メダワー(英) 皮膚移植の研究,
       → 免疫寛容の発見
      (胎児時に別系統のマウス脾臓細胞を注射すると成体は拒絶しなくなる)

   1954年 D・ヒュームとJ・マレイ 一卵性双生児で腎臓を移植

   1958年〜 免疫抑制の手段の研究  X線が試用された

   1967年 南アフリカで最初の心臓移植
      (当時、人種差別政策の国。ただし、ドナーは白人交通事故死女性)

   1968年 日本の札幌医科大学病院で最初の心臓移植
     (和田寿郎医師。殺人罪で告訴されたが、証拠不十分で不起訴)
  
      事件の小説化:吉村昭『神々の沈黙』(改題『消えた鼓動』)、渡辺淳一『白い宴』

   1970年代 抑制薬シクロスポリンの開発
      (ノルウエ−土壌性のカビから発見された) 

   1997年 日本で脳死者からの「臓器移植法」制定 

●第2項 臓器の供給源

   (1)脳死者 ドナーカード
   (2)近親者
        不足する臓器、克服できない拒絶反応
   (3)異種移植 (ヒヒやサルの臓器やブタの臓器) 後述する
      サイズや機能が似ている、供給数が充分であるなど、ブタが最良
      ウイルス感染の危険を回避する必要がある。 
   (4)人工臓器や人工組織
   (5)培養組織片

     ES細胞=胚性幹細胞(embryonic stem cell)


▲『現代生物科学入門7 再生医療生物学』より


       ヒトのES細胞発見は、1998年
         受精6日後で140個の胚盤胞の中から
         中絶胎児の生殖細胞から → 神経・心臓・血管に分化 
       胎児の細胞を利用する
         = 臓器や胎児の商品化や生命の軽視につながる

■精巣から 精巣由来多能性幹細胞(mGS cell)が
           発見された(2004 京都大学 篠原隆司)。
           ES細胞に比べ倫理的問題が少ない。 
■マウスの皮膚細胞から「iPS細胞」(誘導性多能性幹細胞 induced Pluripotent Stem Cell)を作り出し、臓器を分化させる研究
  (2006 京都大学再生医科学研究所 山中伸弥教授ら)

■ES細胞で働いている初期化( 体細胞核を胚の状態に若返りさせ、分化多能性を回復させる現象は初期化や再プログラム化と呼ばれます)因子を発見する目的で24種類のタンパク質を選び、その遺伝子を繊維芽細胞にレトロウィルスを利用して導入した。
  1個ずつ導入 → 初期化せず
  24個導入 → 初期化
  24個−1個の導入で初期化に重要な因子を特定する
   こうして発見された「Oct3/4(オクトスリーフォー)」「Sox2(ソックスツー)」「c-Myc(シーミック)」「Klf4(ケーエルエフフォー)」を導入した → 初期化
                                      成功率は0.1%
 4つの遺伝子を導入された細胞がiPS細胞である 

  iPS細胞とは、induced Pluripotent Stem Cell;人工多能性幹細胞
  山中教授の命名である。  (Newton2006年11月号+2008年6月号)

■マウスの細胞ではなく、ヒトの細胞でiPS細胞はできないのか。
 1998年にヒトのES細胞を初めて作ったウィスコンシン大学のトムソン教授
  もiPS細胞を研究していた。
  二人は熾烈な競争の結果、2007年11月20日にヒトの皮膚細胞からの
 iPS細胞を作成したと報告した。
  トムソン教授の使った遺伝子は「Oct3/4」「Sox2」「Nanog」「Lin28」だった。
  10日後、山中は「c-Myc」は無くてもよいことを証明した。
  この遺伝子はがん遺伝子なので、安全性が向上したと言えよう。
  
  トムソン教授によれば初期化のしくみは不明だが、
    「Lin32」はRNAに結合するタンパク質で必須ではなく、
    他の3個は転写因子だという。
                 (Newton2008年6月号)

■iPS細胞の医療への応用可能性
  患者本人のiPS細胞を使えば治療による拒絶反応が起きない。
  ただし、iPS細胞を作るには3ケ月ほどかかる。
  脊髄損傷を受けた患者に神経幹細胞を移植する時期は損傷後
 9日めころ、損傷を受けてからでは間に合わない。iPSバンクが必要。

  細胞を使って薬の個人差の効果を確認できる可能性がある。
                 (Newton2008年6月号)
■iPS細胞の課題

  レトロウィルスを遺伝子のベクターとして使用しているため、
   細胞のDNAに割り込む、その位置はランダムである。
   細胞ががん化してしまわないかどうか心配。
                 (Newton2008年6月号)

高橋淳准教授のグループ(京都大学再生医科学研究所)はES細胞を42日間かけて神経の元になる細胞に変化させ,ドーパミンを分泌する細胞が35%含まれる細胞塊を作った。これらをドーパミン不足で発症するパーキンソン病のカニクイザル4匹の脳に移植。
一年間観察した。その結果,6ケ月後には手足の震えがなくなり,おりにしがみついて一日中動けなかった状態から,ときどき歩きまわるまで改善した。脳内には正常な神経細胞ができていた。



     クローン技術を応用する

Clonning Timeline by Heidi Ledford from Nature,2007,No.7130,pp.800-802.
1952年
 ロバート・ブリッグスとトーマス・キング(フィラデルフィア)はカエル Rana pipiensの卵核を幼生の細胞や成体の腸上皮細胞に置き換えてクローンを作る方法を記述した。同様の実験を最初に提唱したのは1938年ドイツのフライベルグ大学のハンス・シュペーマンだったが。
1984年
 中国の研究者が培養腎臓細胞から魚の一種 ヨーロッパ・フナをクローンした。

1996年
 スコットランドのロスリン研究所の研究者が2匹の子羊の胚細胞からのクローンを作った。これは成体細胞からの動物のクロ−ンに向う決定的な段階だった。ドリー自体より重要な突破口だったとみなす研究者もいる。
1997年
 ロスリンの研究者がドリーの誕生を発表、哺乳類の成体細胞からの最初のクローンで、クローン人間の見通しも論議となり社会的な論争を引き起こした。
1998年
 ハワイ大学の研究者が成体細胞の核を使って三世代のマウスのクローンを公表した、他の哺乳類にも使える技術であることが分った。
1998年
 日本の研究者が屠殺場の内臓の成体細胞を使って8匹の子牛のクローンを報じた。肉質のためにクローンされる可能性が出てきた。
1998年
 ニュージーランドの科学者が最後のアイランド・カウBos quaurus の成体細胞からエルシーをクローンしたことを明らかにして、絶滅危惧種にこの技術を応用する利益が論じられた。 
2000年
 スコットランドのPPL治療学者が子豚の5つ子を報じた。遺伝的に操作されたクローン豚は将来ヒトの臓器移植源としての供給の可能性がある。
2002年
 テキサスのA&Mの研究者によって最初にクローンされたネコはコピー・キャットと名づけられた。毛皮の模様はドナーと同じではなく、非遺伝的な効果の発生が衝撃的だった。
2003年
 イタリアで最初の馬のクローンであるプロメテアが皮膚細胞から作られた。
2003年
 フランスと中国の科学者が実験用ラットのクローンを作った。ドナーのDNAを卵割前に注入する方法だった。卵割を抑制する化学物質を使う技術を用いた。
2004年
 韓国のソウル国立大学のウー・スク・ワンはヒトのクローン胚からの幹細胞を得たという申し出は後で信用を失墜したが、彼らのグループはいまだに多くの経験とヒトのクローン胚の多さを自慢にしている。しかし、確実な証拠は無い。後にねつ造と判明
2005年
 韓国のワンの研究室はスヌーピイのクローンを作ったと言う。この研究室のほとんどの幹細胞は信用を失墜したが、スヌーピイのクローンの信用は追認された。

 ワンの実験はねつ造だったことが判明した。

     人工臓器,人体部品 

★問題点  粟屋剛『人体部品ビジネス』(講談社選書メチエ,1999)

(1)臓器の商品化 
       フィリピンでは刑務所が斡旋し受刑者が腎臓を売買
          (フィリピンでは臓器売買は違法行為ではない)
       インドは世界の臓器(腎臓)の七割を供給していた
          (1994年ヒト臓器移植法が制定され売買は違法となった)

(2)胎児の生命軽視 



第3節  免疫=自分の体を異種の生物の侵入から守るしくみ
         → 拒絶反応も生命防衛反応の当然の帰結

●第1項 免疫現象  免疫=疫病を免れる、伝染病にはかからなくなる

  抗原の侵入 → 抗体の生産 → 抗原抗体反応 → 抗原の除去 → 免疫記憶
     (リンパ球の応答)
  抗体を作らせるもの=抗原となるのは「非自己」のもの

  二次反応(既往反応)のグラフ 

 (1)抗原の種類
    細菌やウイルス  弱毒化するとワクチンになる
    毒素(ジフテリアの病因はジフテリア菌の作るペプチド、ハチ毒など)
    ワクチン 
    血球、移植皮膚や臓器
    花粉など

 これらの抗原に対する抗原抗体反応は
    病後免疫
    拒絶反応
    アレルギー反応 (アナフィラキシー反応)

 (2)抗体の生産

    抗原A →                                       → 抗体α
            樹状細胞またはマクロファージ(大食細胞) → リンパ球 
    抗原B →                                       → 抗体β

     「リンパ球が多種類の抗体を生産する」指令説は誤りだった。
     正しくは「一種類の抗体を生産する」
   つまり、
    抗原A →樹状細胞またはマクロファージ → リンパ球 A → 抗体α
    抗原B →樹状細胞またはマクロファージ → リンパ球 B → 抗体β

     「抗原は対応するリンパ球を選択する」選択説が正しい。

   その後の重要な発見
     1961年 ジャック・ミラー(豪)“胸腺除去マウスは免疫不全になる”
     1966年 ヘンリー・クレイマン(米) T細胞の発見
     1966年 石坂啓吾 IgEの発見

     病後免疫←抗体←リンパ球B細胞←骨髄←
                        bone marrow 未分化なリンパ球
     拒絶反応←抗体←リンパ球T細胞←胸腺←
                              thymus
●比喩でいえば、T細胞という“おとな”になるために胸腺という“学校”で学習する。
  学習のテーマは自己タンパク質を記憶すること。   
        「T細胞は胎児期に自己タンパク質を学習する」
        (自己タンパク質には抗体を作らない)

 実験例
 胎児期に混ぜた他人の細胞は自己の細胞と学習されるため、拒絶を起こさない。
 胸腺を除去すると拒絶を起こさない。

 拒絶反応の機構
  細胞のもつHLA抗原→樹状細胞またはマクロファージ →T細胞→(増殖)→ キラーT細胞
  (組織適合性抗原)  
  キラーT細胞が移植片の細胞を攻撃・破壊

第2項 免疫の応用

  予防接種  ワクチン=弱毒化した病原体
  ジェンナー(英) 種痘の開発と工夫   1796年
    牛痘の膿を少年の手の創に植え,2週間後に天然痘の皮膚を植えた
    しかし,少年は天然痘を発病しなかった。
    種痘ワクチンは牛一頭から20万人分

        1980年 WHOは天然痘撲滅宣言

  パストゥール(仏) 1885年
    狂犬病のワクチンを開発し,試験した。    
    メイスター少年は,狂犬にかまれて2日目だった。
    狂犬病は潜伏期間が長いので(腕をかまれると40日くらい)
    作製してあった弱毒性ワクチンの方が抗体を早く作らせた。
  
  ともに生ワクチンであった。生ワクチンは病原体が生きている(少量で効果大)。
  不活化ワクチンの例=インフルエンザ・ワクチン
    インフルエンザ・ウイルスをホルマリン処理して殺す。

第3項 ワクチンがきかないウイルス

    インフルエンザ・ウイルスの流行
      1918年 スペインかぜ  日本でも国民の40%に感染,38万人死亡
           H1N1型
      1957年 アジアかぜ H2N2型
      1967年 香港かぜ  H3N2型

      型が変わると大流行を引き起こす。

    いったいウイルスはどこにひそんでしまうのか?
      アヒルやブタの腸管内に潜伏する(腸なので発病しない)。
       ヒトのウイルスとの間で遺伝子組替えが起こる。

    「(野生)動物に未知のウイルスが隠れている



第4節 新たな感染症

第1項 エマージングウイルスの出現

   エマージング・ウイルス(新たに人間社会に出現するウイルス)
      エイズ・ウイルス 1型(← チンパンジー) 1980年
                 2型(←スーティマンガベイ:猿)
      エボラ出血熱 (← サル:自然宿主でない) 1989年、1995年
      ハンタウイルス肺症候群 (← シカネズミ) 1993年
      ヘンドラウイルス (← コウモリ)  1994年
      SARS(新型肺炎)ウィルス (← タヌキ) 2003年

   森林伐採などの開発により、野生動物と人間の接触の機会が増えた

       「人獣共通感染症ウイルス」という概念
      映画『アウトブレイク』


   ハクビシンとタヌキにほぼ同一のウイルス WHOが発表

 世界保健機関(WHO)は23日、中国南部の市場で食用として売られている野生動物のハクビシンとタヌキから、新型肺炎SARSウイルスとほぼ同一のウイルスが見つかったと発表した。人間以外でSARSウイルスが確認されたのは初めて。SARSがこれらの野生動物から人間に感染した可能性があり、WHOでは、直接接触したり、血液や排泄(はい・せつ)物などに触れたりすることは危険だとして注意を呼びかけている。
 香港と中国の研究グループが、広東省の市場で売られていた8種類25匹の野生動物を調べたところ、ハクビシンとタヌキからSARSウイルスとほぼ同じ遺伝子配列のウイルスが見つかった。このうち、ハクビシンは調べた6匹すべてからウイルスが見つかるか、遺伝子検査(PCR法)で陽性を示した。  また、これらの動物の血清が、SARS患者から採取したウイルスの増殖を抑えたことから、SARSウイルスに対する抗体を持っていることもわかった。抗体はこの2種類以外にアナグマからも見つかったという。
 WHOでは「これらの動物から人に感染した確証はまだない」としながらも、「SARSウイルスが人間以外の動物で確認されたのは初めてのことで、直接接触したり、血液や排泄物に触れたりすることは危険がある」としている。
 ただ、ウイルスの量が人に感染させるだけあるかは確認できなかった。WHOでは、これらの野生動物が、えさを通じてウイルスを取り込んだ可能性もあるとしており、さらに詳しい調査を続ける予定だ。
   (2003年 05/24 10:44配信  共同通信)

第2項 新しい感染症

   エマージングウイルス(エボラ出血熱)  ←森林の開発
   熱帯病(マラリア) ← 蚊の北上 ← 地球温暖化
   耐性菌(MRSA) ← 抗生物質の乱用
   
    
   抗生物質の発見者(フレミング)は耐性菌の出現を予期していた
   抗生物質は病原体のうち、細菌に効果がある
    (ウイルスには効果なし) 
   ブドウ状球菌や連鎖球菌は細菌集合の形態の名前

第3項 細菌とウイルスの違い
細 菌 ウイルス
核酸 DNAとRNA DNAまたはRNA
呼吸代謝 ある ない
二分裂 する しない
抗生物質 効果あり 効果なし(*)
(*)抗生物質は細菌の代謝酵素を阻害するものが多いので、そのような代謝系を持っていないウイルスには効果がない。




第5節 ヒトゲノムの未来

第1項 異種移植

     ブタの臓器を利用する利点
            @サイズがヒトに近い
            A昼間活動する
            B雑食性 
             (大食でアルコールを好む!)
            肥満になりやすく、心臓や血管系の病気になりやすい
            C臓器や皮膚の構造が類似する

     移植用ブタの確保

            SPF動物(帝王切開で出産させ、清浄環境で育成する)
            餌は滅菌し、動物性材料を含ませない(プリオン病予防)

     細胞供給源としてのブタの臓器

            脳、すい臓、肝臓、骨髄、副腎

     ドナー豚から排除すべきウイルス

            豚に固有のウイルス
            人獣共通感染症のウイルス  例.日本脳炎ウイルス
                  1999年 マレーシアでニパ・ウイルス出現
                    (発病者200名以上、死亡110名余)  
            広い宿主に感染する可能性のあるウイルス

          ブタはプリオン病に対する感受性が低い

     ブタの体内にヒトの臓器を作らせる = NHK「人体“製造”」2010年3月28日放送

          自治医科大学先端医療技術研究所 小林英司教授
         
            マウスにラットの肝臓を作らせることに成功した
            ラットの幹細胞を移植した後で,マウスの体内の肝臓を破壊する
            幹細胞が肝臓のところに集まり,肝臓を再生する
            細胞に蛍光マーカーを入れておくので再生が分かる.
            
            将来的にはヒトの肝臓をブタの体内で作らせる


▲『現代生物科学入門7 再生医療生物学』(岩波書店)より.


第2項  再生医療   NHK特集「人体“製造”」2010年3月28日放送

       (1)自分の幹細胞を使う

            腹部の皮下脂肪内に幹細胞がある
            乳ガンで乳房を切除した女性に乳房を再生する
             (幹細胞と脂肪を注入する)
            美容整形で豊胸手術を行なう  ロンドンの美容クリニック
                   顔の整形も行なっている

       (2)細胞外マトリックスによる再生 

            米軍で注目している
            しくみは分かっていないが「妖精の粉」と呼ばれる細胞外マトリックスで
            失われた指先や筋肉が再生した
            ブタの膀胱から細胞を溶かして分離し,組織を乾燥して作る
            中指の先を模型のプロペラで切断したヒトに中指が再生した
            爆弾で右腿の筋肉を70%失った兵士に30%筋力が戻った等


第3項 救世主兄弟

                      NHK特集「人体“製造”」2010年3月28日放送

      アメリカ合衆国 ロングアイランド
      子供に遺伝性の血液の病気があり,
      HLAの一致する造血幹細胞を移植することによって治療できる

      HLAの一致する新生児を産む選択をした夫婦

          体外受精で23個の受精卵を得る        《体外受精》 
          培養して8細胞期に1個を取り、型を調査
          23個のうち2個の卵が姉と一致       《受精卵の遺伝子選別》
          受精卵を母親に戻して妊娠・出産
          この弟から骨髄移植を受け,元気になった.

      医師は「そもそも医療行為は母なる自然に背く行為である」と納得

      英国では同様の救世主兄弟が社会問題化し,2008年に立法化された.
       (許可されるのは,血液の病気に限定され,
        臓器のドナーなど目的とする場合は認めない)


参考文献
▲立花隆『人体再生』(中央公論新社、2000年)
▲寺園慎一『人体改造』(NHK出版、2001年)
▲山内一也『異種移植』(1999年、河出書房新社)
▲山内一也『エマージングウイルスの世紀』(1997年,河出書房新社)
▲丸山工作・丸山敬『夢!21世紀の生命科学』(2000年,丸善ライブラリー)

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