DNA　from　THE　BEGINNING http://vector.cshl.org/dnaftb/

　　　　遺伝子の生物学史 　　　　　池田博明

　関連の記述は『生物基礎』教授資料朱註（平成23年）p.60-63,82-83および『新編生物基礎』教授資料朱註（平成23年）p.46-47,49-50,57,58,60,66にある。分子生物学の草創期（1953-1970）を書いた著名な本にジャドソン『分子生物学の夜明け』（1982年，東京化学同人）がある。本項ではメンデリズムの普及と，20世紀最大の発見のひとつ「動く遺伝子」のマクリントックに触れる。

　　　 メンデリズムの普及

　メンデルの遺伝学説は1900年の再発見により，「メンデリズム」と呼ばれるようになった。英国のベーツソンは1900年5月にスコットランドでの園芸学会に行く汽車の中でメンデルのドイツ語論文を読み，衝撃を受けた。急きょ，学会での講演内容を変更してメンデルの法則を伝えた。ベーツソンは遺伝学をgeneticsと名付け，対立形質（allelomorph），ホモ接合体（homozygote），ヘテロ接合体（heterozygote）の用語やF１，F２，Pなどの記号を提案した他，メンデルの原著を英訳し，メンデリズムを擁護した。1908年に遺伝学講義をケンブリッジ大学生物学講座で行い，英国遺伝学会を設立し，1910年に「遺伝学雑誌」を創刊した。

　フランスでは1907年にメンデルの論文が仏訳されたが，1890年代からのネオラマルキズムが主流で，パリ大学の代々の教授がメンデリズムもダーウィンの進化論もモーガンの染色体説も否定し続けたため，1930年代後半までメンデリズムはフランスの大学で教えられることがなかった。

　ドイツではメンデルの再発見者コレンスが1901年に遺伝学の講義を開始した。1908年には「実験進化遺伝学雑誌」が創刊された。1921年にはドイツ遺伝学会が設立され，1927年にはベルリンで国際遺伝学会が開かれた。しかし，遺伝学は停滞し，第二次大戦後まで遺伝学の教授職はベルリン農科大学だけにしかなかった。

　米国では育種家や園芸家が最初にメンデリズムを知った。1902年のニューヨークでの植物育種と交雑についての国際会議であった（8月30日-9月2日）。この会議では英国から来たベーツソンが「遺伝における新発見の実験的側面」と題して講演した。米国農務省はベーツソンの論文に基づいてメンデルの法則を紹介したほか，1902年から試験場彙報を通して全州の農業試験場にメンデリズムを紹介し，農科大学でメンデリズムの教育を行った。1910年には「遺伝学雑誌」が，1916年には「遺伝学」誌が創刊された。

　日本では岐阜師範学校理科教師の臼井勝三が信濃博物学雑誌第七号〜第九号に書いた紹介記事「メンデル氏の法則」がメンデリズムの最初の紹介記事であろう【追記参照】。東京帝国大学農科大学動物学教室講師・外山亀太郎が1906年にメンデリズムが植物だけでなくカイコでも成り立つ実験を成功させていた。論文は「昆虫の雑種学的研究１．カイコの雑種特にメンデルの法則について」（東京帝国大学農科大学学術報告七巻二号）として報告され，海外でも高く評価された。
　 外山はメンデリズムの紹介記事も書いている。1910年代から主要作物の遺伝研究が盛んになり，1915年には「日本育種学会」が創立され，メンデルの原著論文も『植物ノ雑種ニ関スル試験』（丸山舎，1916）として翻訳された。最初の遺伝学講義は東北帝国大学農科大学の田中義麿により（1913年），遺伝学講座は藤井健次郎を初代教授に東京帝国大学理学部植物学科に創設された（1918年）。英語のgeneを「遺伝子」と訳したのは藤井である。

　【追記】メンデルの法則の日本での最初の紹介は，1902年に星野勇三が「札幌農学会報」に寄せたものであった（森脇靖子，2014．生物学史研究，90）。

　　　　　マクリントックのトウモロコシの遺伝

　マクリントックBarbara McClintockがトウモロコシの研究をしていた1950年前後には，遺伝子は染色体上に並んでいて不動であると信じられていた。コーネル大学の卒研生時に彼女は開発された新しい染色技術（ジョン・ベリングによる）で，トウモロコシの10本の染色体がそれぞれ識別できることを発見し，さらに穀粒の変化が染色体の変化と一致していることに注目した。Ｘ線を当ててみると穀粒は正常に育ったのに染色体には変化の痕があった。彼女はトウモロコシには損傷されたゲノムを修復する機構が備わっていると考えた。当時の遺伝学者は変異を受けた遺伝子は死んだも同様で再生はしないと考えていたが，マクリントックの発見はこの見解への挑戦だった。
　彼女はさらにＸ線で染色体を壊した系統を育て自家受精させ修復の様子を記録した。1944年から1945年の冬のことである。結果はマクリントック自身を驚かせるものだった。遺伝形質に正常な緑色を欠いた葉身にまだら模様の葉がある。染色体を比較観察したところ両親植物にはない変化が子孫に見られたのだ。彼女はこの変化は遺伝子が安定的ではなく染色体上の新しい場所に動くことができるためだと結論し，可動性遺伝子を「制御要素 controlling elements」と呼んだ。後の「動く遺伝子トランスポゾン transposons」である。彼女は二種類のトランスポゾンを発見した。解離因子と活性化因子である。活性化因子の信号によって解離因子は新たな染色体位置に跳躍できる。解離因子は隣接する遺伝子に作用して穀粒や葉の色を変える。繰り返して交配実験を行い，マクリントックは仮説を補強した。彼女は1951年にコールド・スプリング・ハーバーのシンポジウムで発見を要約したが，無視された。その先駆的な仕事が認められて彼女がノーベル賞を受賞したのは30年以上も後のことだった。

　　　　　 遺伝子工学の歴史 　

　遺伝子工学の歴史に関連する史書は多い。石田寅夫のノーベル賞受賞者の仕事をふり返る著書が読みやすい。簡略に記しておく。
　遺伝子工学的な技術で重要なのはマリスKary Banks MullisによるＰＣＲの発明だった（1983年）。ＤＮＡ断片の複製が容易になり研究が進んだ。1992年に特許が認可されたＤＮＡチップも重要だ。そのお蔭で遺伝的発現を追跡できるようになった。蛍光in situハイブリダイゼーション（ＦＩＳＨ）やマルチカラー染色体解析（ＳＫY）は遺伝子地図作成に効力を上げた。ヒトゲノム計画は1990年に立ち上げられ，コンピュータの発展も幸いして13年後の2003年に修了し，ヒトの全ゲノムがほぼ明らかになった。1995年以降，150以上の生物のゲノムが研究され，線虫（1998年）やマウス（2002年）の全ゲノムも判明した。

　　　　　 ヒトゲノム計画 　　　[この項の以下の記述は前教授資料より]

　ヒト・ゲノムを決定しようとする国際的プロジェクトは，1989年に，米国立衛生研究所(NIH)内に，ヒト・ゲノム解析機構(Human Genome ORganization - HGORと略称される)の本部が置かれ，世界各国の研究者が協力して，研究を推進することになった。ヨーロッパ支所は英国に，東南アジア支所は大阪大学細胞工学センターに開設された。このようなプロジェクトができるようになったのは，組換えDNA技術以外に，DNAの塩基配列を自動的に決めていく自動DNAシーケンサー，PCR技術といわれるDNAを大量にふやす技術，特定の遺伝子を得るために，伝令RNAから逆転写酵素(RNAからDNAを合成する酵素)によりcDNAを合成する技術など，多くの技術が開発されたためである。
　様々な問題も生じた。第1は，NIHの研究者たちが申請した生物特許の件である。彼らは，脳内のcDNAを合成し塩基配列を決定して，次々と特許を申請した。cDNAの機能が不明であったので，基本的には特許は認められていない。しかし，機能が明白なDNAの塩基配列に関しては，すでに各国で特許が認められ，のどかな趣味的な純粋学問であった生物学は国家権力に結びつくビックサイエンスとなった。多大な労力とぼう大な経費をかけてのプロジェクトには反対意見もあったが，企業の参入もあり当初の予定よりもずっと早く2001年にひとまずヒト遺伝子の概要配列が報告され，2003年に全塩基配列が決定された。
　その後，転写RNAの塩基配列を全部決めるトランスクリプトム(語尾のオムはゲノムのオム)，タンパク質の構造を核磁気共鳴などを駆使してすべて決めようとするプロテオム，代謝過程をすべて決めるメタボロム，分解過程をすべてきめるデグラドムなどが，次々に計画されている。

　　　　　 ヒトとチンパンジーのゲノムの比較 　　　[この項の以下の記述は前教授資料より]

　 2004年5月の段階でチンパンジーのゲノム全体の塩基配列は大まかには決定されている。しかし，それはミスやギャップがまだまだ多く解析には用いることができないレベルであった。しかし，チンパンジー22番染色体(ヒト21番染色体に相当)については，公開されているヒトゲノムと同等の精度で塩基配列が報告された。 　mRＮＡや部分的なゲノムの比較により，ヒトとチンパンジーのゲノム塩基配列は98％以上一致していると推測されていた。ゲノム全体の単純な比較では，配列決定ミスを考慮しても，1個の塩基が異なる確率は1.44%と見積もられた。この点からすれば従来の98％以上が一致しているという予想を裏付けるものであった。
　しかし，局所的には著しい違いが見いだされた。タンパク質のアミノ酸配列もその発現パターンにも様々な違いが見いだされ，ヒトとチンパンジーの違いのゲノムに基づく説明はそう単純にはいかないことが明らかになった。また，このチンパンジーの塩基配列は一匹のものでありチンパンジーの多型についても考慮する必要がある。次はゴリラのゲノム配列との比較をすることになろう。 Nature (2004) 429: 382-388(下記は要点)

　　 1．ヒト33,127,944塩基対，チンパンジー32,799,845塩基対
　　 2．68,000箇所に欠落か挿入変異があった。
　　 3．欠失と挿入は多くの場合は30塩基以下であるが，54000塩基に及ぶ場合もあった。
　　 4．231個のタンパク質の83％にアミノ酸配列の違いが存在する
　　 5．ヒト特異的配列の存在やチンパンジー特異的な配列の存在
　　 6．脳と肝臓で数十個の遺伝子発現を調べたところ，その約20%は発現量が著しく異なっていた。

　　　　 遺伝子組み換え技術の安全性問題　　　 [この項の以下の記述は前教授資料より]

　遺伝子組換え技術は，開発直後からその危険性を防ぐために，さまざまな規制が加えられている。この技術の開発者の1人のバーグは，1974年7月に，「危険に関する問題が解決するまで，この実験は中止すべきである」というアピールを，英国の科学雑誌「ネイチャー」，米国の科学雑誌「サイエンス」および「米国立科学アカデミー会報」に発表した。翌75年には，米国カリフォルニア州にある「アシロマ会議センター」で・米・英・仏・ソ連・オーストラリア・イタリア・ベルギー・スウェーデン・デンマーク・日本など十数か国からなる90人の科学者と，法律家，報道関係者など約60人が集まり，「組換えDNA技術」の規制問題を論議した。このアシロマ会議では，組換えDNA技術は人類の福祉に貢献する重要な技術であることを認めたが，安全性について十分な配慮をなすべきであるという結論になった。
　その後，1976年6月に，米国国立衛生研究所(NIHと略称される，ただの研究所で はなく膨大な予算配分を行い，アメリカの医学研究を支配している)は，「組換えDNA研究のガイドライン」を発表し，それに沿わない研究には研究費を支給しないことを明らかにした。このガイドラインは，その後世界各国でつくられた規制案の模範ともいえるもので，同様な規制が広くなされるようになった。
　NIHガイドラインでは，物理的封じ込めと生物的封じ込めの2つから成っている。物理的な封じ込めは，実験室から危険な微生物が外へ出ないことを目標としている。それには危険度に応じて，P1〜P4まで4段階あり，段階に応じて厳しい設備が要求される。P1は整備されたふつうの実験室並みおよび消毒設備程度であるが，P2は安全キャビネットが必要，P3になると安全キャビネットのほかに実験室内の圧力を大気圧より低くして微生物が外へ漏れないようにすること(維持費の高い微細フィルター付き空調装置が必要になる)，P4では実験専用の建物か区画を設け，菌の採取は手袋を通して行い研究者が直接菌に触れないようにすることが要求されている。生物的封じ込めは，EK1〜EK3(日本ではB1〜B3)とし，それぞれ用いる菌株を規定している。そして，危険度の高い実験ほどP段階が高く，用いる菌も弱い菌(EK3の方がEK1よりふつうの条件では生育しにくい)を指定している。NIHガイドラインは，予想される実験について，それぞれ物理的に封じ込めと生物的封じ込めの組み合わせを示している。
　しかし，この規制は，その後の研究成果から厳し過ぎるとされ，80年代になってから規制はしだいに緩和されている。すなわち，ヒトのDNAを扱う実験はEK1ならP4，EK2ならP3の設備が必要とされたが，現在ではそれぞれ2段階下がり，EK1ならP2，EK2ならP1で行えるようになった。さらに平成16年度は大幅に基本方針がかわり，より緩やかで現実的な規制となった。高校でもそれまではP2を必要としていたような実験(例えば大腸菌で蛍光タンパク質を発現するような実験)も安全委員会を設置することなく「気軽に」実習を行うことが可能になった。ただし，違反者には罰金刑や禁固刑が課せられるようになった。
　もともと自然界で自然に生じたDNA断片を他の生物が取り込むことは，大腸菌の プラスミドなど，ごく普通の事象である。そのため細胞は外来の遺伝子を破壊する仕組みを持っている。そして，時として外来遺伝子が本来の遺伝子と同じように機能することもある。進化の一過程である。遺伝子組み換え技術はその過程を急速に大規模に行っているとも言える。だから安全と言うこともないし，また，非常に危険と言うこともない。しかし，SF的ではあるが，未知の危険なウイルスを人為的に作成する可能性は無視できるほど低くはないと言えよう。現実に，遺伝子治療では，その患者で異常となった遺伝子をウイルスに組み込んで患者に導入することが行われる。つまり，ある目的に従ってウイルスを作り替えることは可能になっている。